Two brothers search for a Philosopher's Stone after an attempt to revive their deceased mother goes awry and leaves them in damaged physical forms.

แขนกล คนแปรธาตุ: บราเธอร์ฮูด มีเนื้อเรื่องค่อนข้างอิงตามฉบับมังงะมากกว่าฉบับอนิเมะเดิม โดยกล่าวถึงสองพี่น้องเอ็ดเวิร์ด และ อาลฟงส์ เอ็ลริค ซึ่งถูกเลี้ยงดูโดยมารดาของเขาในหมู่บ้านรีเซมบูลในประเทศอะเมสทริส ในขณะที่บิดาของเขา โฮเอินไฮม์ (Hohenheim) ซึ่งเป็นนักเล่นแร่แปรธาตุที่มีพรสวรรค์มาก ได้ละทิ้งครอบครัวไว้เบื้องหลังตั้งแต่สองพี่น้องยังแบเบาะ ซึ่งในระหว่างที่อยู่กับแม่นั้น ทั้งสองก็มีความฝันอยากเป็นนักเล่นแร่แปรธาตุอย่างบิดา อย่างไรก็ตาม มารดาของทั้งสองก็เสียชีวิตจากโรคเรื้อรัง และทั้งสองก็ตกอยู่ในการอุปการะของครอบครัวที่สนินสนม ซึ่งมีสองยายหลาน พีนาโกะ และวินรี ร็อดเบล อาศัยอยู่

ทั้งสองได้ออกเดินทางไปยังโลกกว้างกับอาจารย์สอนวิชาเล่นแร่แปรธาตุนาม อิซุมิ เคอร์ทิส และเมื่อพวกเขากลับมายังที่บ้าน ทั้งสองก็ตัดสินใจจะใช้วิชาเล่นแร่แปรธาตุนำมารดาที่ตายไปแล้วกลับมาแม้ว่าการแปรธาตุมนุษย์ขึ้นมาจะเป็นสิ่งต้องห้ามและถูกระบุว่าเป็นไปไม่ได้ การแปรธาตุครั้งนั้นล้มเหลวและได้ช่วงชิงร่างกายของอัลไปทั้งหมด ในขณะที่เอ็ดก็ได้สูญเสียขาซ้ายไป และเพื่อรักษาน้องชายไว้ เอ็ดตัดสินใจสังเวยแขนขวาของตนเพื่อนำวิญญาณของอัลกลับคืนมาและตรึงวิญญาณไว้ในชุดเกราะที่อยู่ใกล้เคียง หลังจากนั้นเอ็ดก็ได้รับออโต้เมลล์ (กายประดิษฐ์กล) จากวินรีและพีนาโกะ สองพี่น้องเอ็ลริคตัดสินใจเผาบ้านของพวกเขาทิ้ง เพื่อเป็นสัญลักษณ์ว่าจะไม่หวนกลับมาอีก และมุ่งหน้าไปยังเมืองหลวงเพื่อสมัครเข้าเป็นนักเล่นแร่แปรธาตุของรัฐ และได้รับฉายาในวงการว่า  นักเล่นแร่แปรธาตุเหล็กไหล  และสองพี่น้องก็ได้รับ คำขอให้สืบเรื่องศิลานักปราชญ์ ซึ่งเป็นสสารในตำนาน โดยการกำกับของพันเอก รอย มัสแตง